بسم الله الرحمن الرحیم
امروز : شنبه, 17 آذر 1403

مقاله ها

از خطاهای مادرزادی متابولیسم تا شخصی سازی پیشگیری از بیماری

نیم نگاهی به تاریخچه پزشکی فردمحور ، تنظیم و گردآوری دکتر حمیدرضا رحیمی

از خطاهای مادرزادی متابولیسم تا شخصی سازی پیشگیری از بیماری

تاریخ پزشکی غربی شامل رویدادهایی است که ظهور پزشکی شخصی‌سازی‌شده را پیش‌بینی کرده‌اند. یکی از چهره‌های برجسته در این زمینه آرچیبالد گارود، پزشک انگلیسی است که بیش از یک قرن پیش، به مطالعه بیماری‌هایی پرداخت که بعداً به عنوان «خطاهای مادرزادی متابولیسم» شناخته شدند. او به بررسی بیماری‌های نادری مانند آلکاپتونوریا، آلبینیسم، سیستینوریا و پنتوسوریا پرداخت. از میان این بیماری‌ها، تمرکز او بر آلکاپتونوریا شهرت خاصی یافت، چرا که او مشاهده کرد برخی از اعضای خانواده‌های مبتلا به این بیماری، در برخی آزمایش‌های بیوشیمیایی (مانند آزمایش‌های ادرار)، نتایجی به‌طور قابل توجهی متفاوت از اعضای خانواده‌های سالم نشان می‌دهند. این یافته او را به این نتیجه رساند که آلکاپتونوریا به دلیل یک «مسیر تغییر یافته متابولیسم» در افراد مبتلا رخ می‌دهد، نظریه‌ای که بعدها درست از آب درآمد.

گارود استدلال کرد که این بیماری‌های نادر نمونه‌های شدیدتری از تغییرات شیمیایی هستند که احتمالاً در همه افراد، به درجات کمتری، وجود دارند. او بر این باور بود که همان‌طور که هیچ دو فردی یک گونه ساختار بدنی کاملاً یکسانی ندارند، فرآیندهای شیمیایی آن‌ها نیز به‌طور دقیق مشابه نیست. این دیدگاه او را به سمت این ایده سوق داد که تنوع وسیعی در متابولیسم انسان‌ها وجود دارد و این تفاوت‌ها می‌تواند توضیح‌دهنده تنوع‌های فنوتیپی و همچنین حساسیت‌های مختلف افراد به بیماری‌ها باشد.

آرچیبالد گارود در دوره‌ای کار می‌کرد که مباحث زیادی درباره زمینه نوظهور ژنتیک در جریان بود. در آن زمان، مفهومی که امروزه به‌عنوان ژن می‌شناسیم، برای گارود و هم‌دوره‌ای‌هایش ناشناخته بود. با این حال، او و دیگران از «عواملی» صحبت می‌کردند که بر بروز بیماری تأثیر می‌گذارند و با مفهوم مدرن ژن‌ها همخوانی داشتند. این ادعاها بر اساس یافته‌های مندل شکل گرفته بودند؛ بعدها مشخص شد که بسیاری از ناهنجاری‌های متابولیکی که گارود در افراد مبتلا به بیماری‌هایی مانند آلکاپتونوریا مشاهده کرد، ناشی از نقص در ژن‌های خاصی بود که در این افراد وجود داشت.

مندل مشاهده کرده بود که بروز فنوتیپ‌های خاص تنها زمانی اتفاق می‌افتد که پروتکل‌های تولید مثلی خاصی در نخودفرنگی رعایت شوند؛ این یافته‌ها به شکل‌گیری زمینه مدرن ژنتیک کمک کرد. در آن زمان، بحث‌هایی در جامعه علمی درباره اینکه چگونه ژن‌ها یا عواملی که گارود و دیگران به آن‌ها اشاره می‌کردند، می‌توانند توضیح‌دهنده تنوع گسترده در بروز فنوتیپ‌ها باشند، وجود داشت.

 

 

دو گروه اصلی در این بحث حضور داشتند:

 

مندلی‌ها که شامل ویلیام بیتسون و هوگو دی وریس می‌شدند و بر ماهیت مجزا و قابل پیش‌بینی عوامل مؤثر بر الگوهای وراثتی، مانند موارد مورد مطالعه مندل و مشاهدات گارود در بیماری‌های نادر، تمرکز داشتند؛ و بیومتریست‌ها که کارل پیرسون برجسته‌ترین نماینده آن‌ها بود و به پدیده‌های پیوسته، مانند قد، توجه داشتند و نگران این بودند که چگونه می‌توان این تغییرات پیوسته را با عوامل مجزای مندلی و الگوهای وراثتی سازگار کرد.

این اختلاف نظرها تا حد زیادی توسط رونالد فیشر، آماردان معروف، حل شد. فیشر در مجموعه‌ای از مقالات مهم استدلال کرد که می‌توان تغییرات فنوتیپی پیوسته را با عوامل ارثی مجزا که به این تغییرات کمک می‌کنند، آشتی داد. او پیشنهاد کرد که بسیاری از عوامل (ژن‌ها) ممکن است به طور جزئی به یک فنوتیپ خاص کمک کنند و تأثیر کلی این عوامل می‌تواند به ایجاد تغییرات پیوسته در فنوتیپ‌ها منجر شود. این دیدگاه توسط فناوری‌های مدرن ژنتیکی، مانند چیپ‌های ژنوتایپینگ و توالی‌یابی DNA ، تأیید شده است.

به دلیل این تنوع ژنتیکی فراوان، امروزه توجه زیادی به پزشکی شخصی‌سازی‌شده بر اساس یافته‌های مطالعات ژنتیکی متمرکز است. ثابت شده است که افراد به دلیل داشتن ترکیب‌های مختلف از میلیون‌ها واریانت ژنتیکی در جمعیت انسانی، به‌طور قابل توجهی با یکدیگر تفاوت دارند. برخی از این واریانت‌ها ممکن است به عنوان جهش‌های جدید ظاهر شوند و منحصر به یک فرد باشند. این تنوع ژنتیکی گسترده به توضیح تفاوت‌های فردی در فنوتیپ‌ها، از جمله حساسیت‌های مختلف به بیماری‌ها و واکنش به درمان‌ها، کمک می‌کند.

در عین حال، اگرچه ریشه‌های پزشکی فرد محور و شخصی‌سازی‌شده در مطالعات ژنتیکی است، اما عوامل دیگری مانند مواجهه‌های محیطی، پدیده‌های تکاملی، تغییرات اپی‌ژنتیک و رفتارها نیز باید در تعیین بهترین راه درمان هر بیمار در نظر گرفته شوند

بیش از ۶۰ سال پیش، هاگبن و سیم مقاله‌ای منتشر کردند که گرچه کمتر شناخته شده، پیش‌بینی مهمی برای نیاز به پزشکی فرد محور یا شخصی‌سازی‌شده انجام داده بود. این مقاله بیشتر بر نیاز به تغییرات در عمل بالینی تمرکز داشت تا بر مبانی علمی این حوزه. در مقاله آن‌ها تاکید شده بود که پزشکان باید به ویژگی‌های منحصر به فرد هر بیمار توجه کنند تا بتوانند بهترین راه را برای درمان انتخاب کنند.

به عقیده آن‌ها، برای ارائه درمانی مناسب برای یک بیمار خاص، بدون داشتن درک قبلی از بهترین روش درمانی برای آن بیمار، باید اطلاعات دقیق‌تری درباره او جمع‌آوری شود. این اطلاعات می‌تواند به ارزیابی اثربخشی مداخله‌ی درمانی و طراحی راهبردهای آینده در مراقبت از بیمار کمک کند.

در عمل، این فرآیند ساده به نظر می‌رسد، اما چالش‌های بزرگی در جمع‌آوری اطلاعات و ارزیابی تجربی مداخلات شخصی وجود دارد. سوالاتی مانند: «چگونه می‌توان فهمید که یک درمان، انتخابی موثر بوده است مگر اینکه اطلاعات دقیق پیگیری بیمار نگهداری شود؟» و «چگونه می‌توان تفاوت بین سایر راه های درمانی و درمان انتخابی را ارزیابی کرد؟» از مسائلی است که باید حل شود.

با وجود این چالش‌ها، نکات عملی مطرح‌شده توسط هاگبن و سیم اغلب در مباحث مدرن پزشکی شخصی‌سازی‌شده نادیده گرفته می‌شوند، به‌ویژه از آنجایی که فناوری‌های جدید برای پروفایل‌سازی بیماران همچنان در حال توسعه و تکامل هستند و شواهد بیشتری از تفاوت‌های فردی در عوامل مرتبط با بیماری‌ها در حال ظهور است.

 

مثال های اولیه از پزشکی فرد محور و شخصی‌سازی‌شده

 

پزشکی فرد محور و شخصی‌سازی‌شده در طول سال‌ها شامل موارد زیادی از راه های درمانی است که بر اساس پروفایل‌های ژنتیکی افراد انتخاب می‌شود. این نوع پزشکی نه تنها برای درمان بیماری‌ها بلکه برای تشخیص زودهنگام و پیشگیری از بیماری نیز استفاده می‌شود. در اینجا چند نمونه کلاسیک از درمان‌های شخصی‌سازی‌شده در گذشته ارائه شده است.

 

وارفارین

 

وارفارین داروی رقیق‌کننده خون است که در صورت استفاده نادرست، ممکن است باعث واکنش‌های دارویی خطرناکی شود. این دارو هدف خود، یعنی ژن VKORC1را هدف قرار می‌دهد و بخشی از آن توسط ژن CYP2C9متابولیزه می‌شود. تفاوت‌های ژنتیکی طبیعی در این دو ژن باعث ایجاد تفاوت‌هایی در واکنش افراد مختلف به وارفارین می‌شود. به همین دلیل، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) توصیه کرده است که دوز وارفارین با توجه به ژنوتیپ فرد تنظیم شود تا از عوارض جانبی جلوگیری شود.

 

پریماکین (PQ)

 

پریماکین برای مدیریت مالاریا استفاده می‌شود. با این حال، برخی از سربازانی که در گذشته از این دارو استفاده کردند دچار کم‌خونی شدید و زردی شدند. بعدها مشخص شد که این افراد دارای واریانت‌های ژنتیکی خاصی در ژنG6PD هستند که منجر به بروز این عوارض می‌شود. بنابراین، در حال حاضر برای تجویز پریماکین لازم است که بیمار از نظر ژنتیکی بررسی شود تا مشخص شود آیا این واریانت‌ها را دارد یا خیر.

 

ایماتینیب

 

ایماتینیب دارویی است که برای درمان لوسمی میلوژن مزمن (CML) استفاده می‌شود. این دارو آنزیمی به نام تیروزین کیناز را مهار می‌کند که در اثر ترکیب دو منطقه ژنومی که یکی شامل ژن abl و دیگری شامل bcr است، افزایش می‌یابد. این ترکیب ژنتیکی که به نام کروموزوم فیلادلفیا شناخته می‌شود، در بسیاری از تومورها منجر به ایجاد CML می‌شود. با این حال، همه بیماران مبتلا به CML این جهش ژنتیکی را ندارند و بنابراین ایماتینیب تنها به افرادی که این جهش را دارند، تجویز می‌شود.

این مثال‌ها نشان می‌دهند که چگونه پزشکی شخصی‌سازی‌شده بر اساس تفاوت‌های ژنتیکی افراد می‌تواند به درمان بهتر و پیشگیری از عوارض جانبی منجر شود.

 

نمونه‌های معاصر پزشکی فرد محور و شخصی‌سازی‌شده

 

داروهایی مانند وارفارین، PQ و ایماتینیب که به نظر می‌رسد تنها زمانی موثر هستند یا بدون عوارض جانبی عمل می‌کنند که بیمار دارای یک پروفایل ژنتیکی خاص باشد، علاقه زیادی را به شناسایی عواملی مانند واریانت‌های ژنتیکی که بر واکنش بیمار به انواع داروها و مداخلات تأثیر می‌گذارد، ایجاد کرده‌اند. این علاقه به ساخت داروهای شخصی‌سازی‌شده برای درمان بیماری‌ها به نظارت شخصی‌سازی‌شده بر بیماری‌ها (به‌عنوان مثال، پروتکل‌های شناسایی زودهنگام) و استراتژی‌های پیشگیری شخصی‌سازی‌شده نیز گسترش یافته است. در اینجا به‌طور مختصر چند نمونه بسیار اخیر از این فعالیت‌ها را توصیف می‌کنیم.

 

درمان‌های خاص جهش

 

به‌جای توسعه یک دارو و سپس شناسایی عواملی که کارایی یا عوارض جانبی آن را از طریق مطالعات مشاهده‌ای بر روی افرادی که دارو را دریافت می‌کنند، اکنون تلاش‌هایی برای شناسایی پروفایل‌های ژنتیکی خاصی که بیماران دارند و سپس طراحی درمان‌هایی که به‌طور منحصر به فرد این پروفایل‌ها را هدف قرار می‌دهند، در حال انجام است. به‌عنوان مثال، داروی ایواکا که قبلاً ذکر شد، برای درمان افرادی با فیبروز کیستیک (CF) طراحی شده است که دارای جهش‌های پاتوژنیک خاصی در ژن CFTR هستند.

ژن CFTR عملکردهای متعددی دارد، اما یک دسته از عملکردها توسط ساختار "دروازه‌ای" که در پروتئین کد شده توسط ژن CFTR وجود دارد، تعیین می‌شود. این ساختار می‌تواند باز و بسته شود تا حرکت نمک‌ها به داخل و خارج از سلول‌ها را کنترل کند. اگر ژن CFTR غیرعملکردی باشد، دروازه بسته می‌شود و موجب انباشت موکوس و سایر مواد در ریه‌ها می‌گردد.

 

جهش‌های مختلف در ژن CFTR موجب انواع مختلفی از اختلالات می‌شوند. به‌عنوان مثال، برخی جهش‌ها باعث می‌شوند که ژن CFTR هیچ چیز تولید نکند، چه دروازه باز باشد و چه بسته. دیگر جهش‌ها موجب اختلال در عملکرد دروازه می‌شوند. ایواکا برای باز نگه‌داشتن دروازه برای مدت‌های طولانی‌تر در حضور جهش‌های خاصی طراحی شده است که معمولاً باعث بسته شدن دروازه می‌شوند. بنابراین، ایواکا تنها برای subset کوچکی از بیماران CF مفید است که جهش‌های CFTR آن‌ها به این مشکل خاص دروازه‌گذاری منجر می‌شود. ارتباطات بین واریانت‌های ژنتیکی و کارایی و عوارض جانبی داروها در حال افزایش است.

مثال دوم به مجموعه‌ای از درمان‌های سرطان معروف به ایمن‌درمانی‌ها مربوط می‌شود. اگرچه انواع مختلفی از ایمن‌درمانی‌ها وجود دارد، اما همه آن‌ها به‌دنبال تحریک یا فعال‌سازی سیستم ایمنی خود فرد برای حمله به سرطان هستند. یکی از انواع ایمن‌درمانی از مجموعه‌های منحصر به فرد احتمالی از تغییرات ژنتیکی که در سلول‌های تومور بیمار سرطانی ایجاد می‌شود، به‌عنوان «نوآنتی‌ژن‌ها» بهره می‌برد. این نوآنتی‌ژن‌ها اغلب قادر به ایجاد یک پاسخ ایمنی هستند اگر به‌طور صحیح توسط سلول‌های ایمنی میزبان شناسایی شوند. به‌طور اساسی، این نوع ایمن‌درمانی با برداشت سلول‌هایی از بیمار که واکنش‌های ایمنی او را میانجی‌گری می‌کنند، مانند سلول‌های T، کار می‌کند و سپس آن سلول‌ها را به‌طور خاص برای شناسایی و هدف قرار دادن نوآنتی‌ژن‌های موجود در تومور بیمار تغییر می‌دهد. این سلول‌های تغییر یافته سپس به بدن بیمار بازگردانده می‌شوند تا بتوانند به سلول‌های تومور که سیگنال‌های نوآنتی‌ژن را منتشر می‌کنند، حمله کنند.

 

درمان‌های سلول T سیتوتوکسیک مانند این، به‌علاوه ایمن‌درمانی‌ها به‌طور کلی، موفقیت‌های قابل توجهی داشته‌اند، اما می‌توانند برای دو دلیل بسیار خاص بیمار باشند. اولاً، پروفایل نوآنتی‌ژن یک بیمار ممکن است بسیار منحصر به فرد باشد، به‌طوری‌که سلول‌های T سیتوتوکسیک که برای شناسایی و حمله به یک مجموعه خاص از نوآنتی‌ژن‌ها ساخته می‌شوند، در کسی که تومور او آن نوآنتی‌ژن‌ها را ندارد، مؤثر نخواهند بود. ثانیاً، اگر از ساختارهای «اتولوگوس» استفاده شود، سلول‌های T خود بیمار تغییر می‌یابند و بنابراین احتمالاً در بیمار دیگری به‌خوبی عمل نخواهند کرد، اگرچه تلاش‌هایی برای ساخت ساختارهای «آلوژنیک» که در آن سلول‌های T یک فرد تغییر می‌یابند و به بدن بیمار دیگری معرفی می‌شوند، به شدت دنبال می‌شود.

 

شخصی‌سازی استراتژی‌های تشخیص زودهنگام

 

اگر فردی به یک بیماری حساس باشد یا به عود بیماری مستعد باشد، باید تحت نظارت قرار گیرد. اکنون بر این باورند که این نظارت باید با استفاده از «معیارهای شخصی» به‌جای «معیارهای جمعیتی» انجام شود تا ادعایی در مورد شواهد یا نشانه‌های بیماری یا فرایند پاتوژنیک صورت گیرد. معیارهای جمعیتی از داده‌های اپیدمیولوژیک و نظرسنجی‌های جمعیتی به‌دست می‌آیند و شامل مثال‌هایی مانند سطوح کلسترول بالاتر از 200 به‌عنوان نشانه‌ای از خطر بیماری قلبی، یا فشار خون سیستولیک بالاتر از 140 به‌عنوان نشانه‌ای از فشار خون بالا، خطر سکته یا بیماری قلبی می‌باشند. معیارهای شخصی از ارزش‌های تاریخی یک اندازه‌گیری که در طول زمان برای یک فرد جمع‌آوری شده است، تعیین می‌شود و برای سنجش اینکه ارزش‌های آینده آن اندازه‌گیری ممکن است برای آن فرد چقدر انحراف داشته باشد، استفاده می‌شود. انحرافات معنادار از ارزش‌های تاریخی یا میانگین تاریخی به‌عنوان نشانه‌ای از تغییر وضعیت سلامت در نظر گرفته می‌شود، صرف‌نظر از اینکه آیا آن ارزش‌ها فراتر از آستانه جمعیتی هستند یا خیر.

به‌عنوان مثال،Drescher و همکاران کاربرد آستانه‌های شخصی را در سطوح CA125که از تعدادی از زنان جمع‌آوری شده است، بررسی کردند که بخشی از آن‌ها به سرطان تخمدان مبتلا شدند. نویسندگان دریافتند که در تمامی موارد به جز یک مورد، استفاده از معیارهای شخصی وجود سرطان تخمدان را در همان زمان یا به‌طور مهم‌تر، زودتر از کاربرد آستانه‌های جمعیتی شناسایی می‌کند. علاوه بر این، نویسندگان نشان دادند که استفاده از معیارهای شخصی می‌توانست سرطان تخمدان را به‌طور میانگین تقریباً یک سال زودتر نسبت به استفاده از معیارهای جمعیتی شناسایی کند. با بهبود هزینه‌ها و دسترسی به آزمایش‌ها و فناوری‌های نظارتی، احتمالاً استفاده از معیار شخصی در پروتکل‌های نظارت بر سلامت به یک اصل تبدیل خواهد شد.

 

شخصی‌سازی پیشگیری از بیماری

 

استفاده از اطلاعات ژنتیکی برای توسعه استراتژی‌های پیشگیری از بیماری‌، شخصی‌سازی‌شده و اکنون در جامعه علمی به‌خوبی تثبیت شده است، اما هنوز به‌طور گسترده‌ای در عمل بالینی مورد استفاده قرار نگرفته است. مثال‌های بسیار خوبی وجود دارد که نشان می‌دهد چگونه استفاده از اطلاعات ژنتیکی می‌تواند منجر به کاهش خطر ابتلا به بیماری و همچنین کاهش عوارض ناشی از درمان و استراتژی‌های غربالگری استاندارد شود.

یکی از مثال‌های برجسته به سرطان روده بزرگ مربوط می‌شود که با وجود اینکه یک بیماری بسیار قابل پیشگیری است، هنوز سومین عامل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان باقی مانده است. در سال 2012، لیا و همکاران گزارش دادند که بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ که بعد از عمل جراحی آسپرین مصرف می‌کردند و جهش somatic در ژن PIK3CA داشتند، نسبت به بیمارانی که سرطان آن‌ها دارای ژن PIK3CA وحشی بود، بهبودی در بقای کلی و کاهش خطر مرگ‌ بر اثر سرطان داشتند. در سال 2015، نان و همکاران اثرات مختلف استفاده از آسپرین بر خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ را بسته به ژنوتیپ فرد گزارش کردند، به‌طوری‌که افراد با ژنوتیپ‌های متفاوت خطر ابتلا به سرطان روده بزرگ با استفاده از آسپرین را یا کاهش، افزایش یا بدون تغییر داشتند. با توجه به اینکه استفاده از آسپرین می‌تواند عوارض جانبی جدی مانند خونریزی‌های روده‌ای و داخل جمجمه‌ای داشته باشد، ایده‌آل این است که استفاده از این دارو محدود به افرادی باشد که پیش‌بینی می‌شود بر اساس ژنوتیپ عوارض جانبی داشته باشند.

به‌عنوان مثال دیگری، در سال 2018، جون و همکاران استفاده از مدل‌های پیش‌بینی خطر توسعه‌یافته برای تعیین زمان شروع غربالگری سرطان روده بزرگ را گزارش کردند. در حال حاضر، دستورالعمل‌ها تنها از سن و تاریخچه خانوادگی به‌عنوان متغیر استفاده می‌کنند. جون و همکاران نشان دادند که با استفاده از اطلاعات مربوط به مواجهه محیطی فرد و پروفایل ژنتیکی او، به‌ویژه وجود واریانت‌های ژنتیکی مرتبط با سرطان روده بزرگ، توصیه‌ها برای زمان شروع غربالگری می‌تواند به میزان 12 سال برای مردان و 14 سال برای زنان تغییر کند.

 

آزمایش داروهای شخصی‌سازی‌شده و فرد محور

 

اگرچه ما استدلال کرده‌ایم که پزشکی شخصی‌سازی‌شده ریشه در تعداد زیادی از بینش‌های تاریخی و پیشینه‌های تاریخی دارد که عمدتاً مربوط به ژنتیک و بیماری‌های نادر است، اما شناخت آن به‌عنوان یک روش استاندارد که باید به‌طور گسترده‌ای توسط جوامع تحقیقاتی زیست‌پزشکی و بالینی پذیرفته شود، نسبتاً جدید است. این امر نشان می‌دهد که زمان کافی از زمان این شناخت نگذشته است تا محققان نشان دهند که پزشکی شخصی‌سازی‌شده در انواع مختلفی از محیط‌ها واقعاً مؤثر است و این موضوع می‌تواند به پذیرش گسترده آن انگیزه دهد. در این راستا، سؤالاتی درباره اینکه چگونه جامعه می‌تواند مفید بودن پزشکی شخصی‌سازی‌شده را ارزیابی یا آزمایش کند، مطرح می‌شود.

در زیر، ما سه استراتژی در حال ظهور برای ارزیابی داروهای شخصی‌سازی‌شده را توصیف می‌کنیم، از جمله آزمایشات بالینی N-of-1، آزمایشات تطبیق راه های درمانی و آزمایشات بالینی تطبیقی، و استدلال می‌کنیم که اگرچه این استراتژی‌ها از عناصر آزمایشات بالینی تصادفی سنتی الگو می‌گیرند، اما به‌طور قابل توجهی با آن ها تفاوت دارند.

 

آزمایشات بالینی N-of-1

 

اگر هیچ دلیلی برای باور این‌که یکی از مجموعه‌ راه های درمانی بهتر از سایرین با پروفایل یک فرد (مانند پروفایل ژنتیکی، رفتاری و غیره) همخوانی دارد، وجود نداشته باشد، در این صورت بین آن راه های درمانی «توازن» وجود دارد. در این مورد، این یک سؤال تجربی است که کدام راه ممکن است برای فرد مورد نظر بهینه باشد. آزمایشاتی که بر پاسخ یک فرد به راه های درمانی مختلف برای تعیین یک راه بهینه تمرکز دارند، به‌عنوان آزمایشات N-of-1یا آزمایشات تک‌موضوعی شناخته می‌شوند.

آزمایشات N-of-1اغلب از یک طراحی ساده کراس‌اُور یا حتی طراحی‌های تکراری کراس‌اُور مانند طراحی‌های «ABABAB» استفاده می‌کنند، که در آن «A» و «B» به راه های مختلف اشاره دارند و توالی «ABABAB» به ترتیبی که راه های درمانی به بیمار ارائه می‌شوند، اشاره می‌کند. متناوب کردن این روش ها و جمع‌آوری داده‌ها درباره پاسخ فرد به آن راه ها، امکان مقایسه این روش های درمانی را فراهم می‌کند. تصادفی‌سازی، کورسازی، دوره‌های شست‌وشو، چندین نقطه پایان و بسیاری از عناصر طراحی دیگر می‌توانند در آزمایشات N-of-1استفاده شوند.

آزمایشات N-of-1که شامل ارائه راه های درمانی مختلف به‌صورت توالی به یک فرد و ارزیابی نتایج برای هر یک هستند، نیاز دارند تا همبستگی سری بین مشاهدات و همچنین تأثیرات احتمالی انتقالی از یک روش به دیگری را در نظر بگیرند، اما این مسائل عمدتاً با روش‌های تحلیلی مناسب و طراحی مطالعه قابل حل هستند. آزمایشات N-of-1مبتنی بر کراس‌اُور در شرایطی که یک فرد از یک وضعیت حاد یا تهدیدکننده زندگی رنج می‌برد، غیرعملی و همچنین می توان گفت غیراخلاقی هستند، زیرا تغییر از یک روش درمانی به روش دیگر ممکن است وضعیت آن فرد را تشدید کند. با این حال، طراحی‌های N-of-1توالی‌دار که در آن اندازه‌گیری‌ها به‌طور پیوسته در زمان واقعی برای تعیین اینکه آیا یک روش درمانی باعث آسیب یا اثر مثبت است، پایش می‌شود، برای این شرایط پیشنهاد شده‌اند.

با توجه به این‌که تمرکز یک آزمایش N-of-1بر شناسایی یک راه درمانی بهینه برای یک فرد است، نه بر پاسخ میانگین به یک روش در کل جمعیت (که معمولاً تمرکز آزمایشات تصادفی سنتی است)، این آزمایشات ممکن است در عمل بالینی واقعی زمانی که پزشک با توازن مواجه است، مناسب‌ترین گزینه برای اجرا باشند، همان‌طور که توسط هوگن و سیم مورد بررسی قرار گرفته است.

 

آزمایشات تطبیق راه های درمان

 

اگر شواهدی پیدا شود که نشان می‌دهد ویژگی‌های خاصی در پروفایل‌های بیماران می‌تواند برای شناسایی روش درمان که ممکن است برای هر یک از آنها مؤثر باشد، استفاده شود، در این صورت سؤالی پیش می‌آید که چگونه می‌توان فرضیه‌ای را آزمایش کرد که ارائه راه درمانی مناسب به این افراد بر اساس این «تطابق‌ها» منجر به نتایج بهتری نسبت به ارائه درمان بر اساس طرح یا استراتژی دیگری می‌شود. می‌توان هر تطابق فردی را آزمایش کرد، اما این ممکن است نیاز به انجام بسیاری از آزمایشات بالینی کوچک داشته باشد که می‌تواند به‌صورت لجستیکی پیچیده باشد و پیدا کردن حمایت مالی و زیرساخت برای اجرای آن دشوار باشد. به‌عنوان یک گزینه جایگزین، می‌توان یک استراتژی تطبیق کامل را در برابر یک روش جایگزین برای ارائه مداخلات آزمایش کرد (به‌عنوان مثال، دادن یک راه درمان یکسان به همه). این انگیزه‌ای است که پشت آزمایشات «سبد» و «چتر» قرار دارد که در حال حاضر عمدتاً در زمینه‌های انکولوژی استفاده می‌شود.

در زمینه‌های انکولوژی، آزمایشات سبد و چتر بیماران متعددی را در یک آزمایش ثبت‌نام می‌کنند و می‌دانند که هر یک ممکن است ویژگی‌های منحصر به فردی در پروفایل خود داشته باشند که نشان می‌دهد کدام راه درمان مناسب است. آزمایشات سبد بیماران را بدون توجه به بافت خاص تحت تأثیر سرطان ثبت‌نام می‌کنند (به‌عنوان مثال، بیماران مبتلا به سرطان ریه، سینه و روده بزرگ می‌توانند ثبت‌نام شوند) در حالی که آزمایشات چتر فقط یک بافت خاص را در نظر می‌گیرند (تنها بیماران مبتلا به سرطان ریه ثبت‌نام می‌شوند). هر تومور بیمار معمولاً از طریق توالی‌یابی DNA پروفایل می‌شود. ژنوم تومور تحلیل می‌شود تا ببیند آیا تغییرات قابل اقدام «درایور» در تومور وجود دارد یا خیر، مانند جهش‌هایی که بر ژن‌های خاص تأثیر می‌گذارند و احتمالاً در رشد تومور مؤثر هستند.

 

اگر مکانیسم‌های عمل یکی از عوامل درمان (به‌عنوان مثال، داروهای سرطان) به اندازه کافی خوب درک شود، ممکن است بتوان این داروها را به تغییرات موجود در تومور تطبیق داد. به‌عنوان مثال، اگر ژن EGFR در تومور جهش پیدا کرده و بیش از حد بیان شده باشد، استفاده از دارویی مانند سیتوکسیماب که ژن EGFR را مهار می‌کند، منطقی خواهد بود. بنابراین، هر بیمار به سمت یک سبد درمانی خاص هدایت می‌شود.

اگر آزمایش ناموفق باشد (یعنی طرح تطبیق به نتایج بهتری نسبت به راه های دیگر نرسد)، می‌توان استدلال کرد که طرح تطبیق نادرست بوده و لزوماً راه های درمانی در نظر گرفته‌شده در آزمایش نادرست نیستند. همچنین فرض کردن این‌که مفهوم پزشکی شخصی‌سازی‌شده به دلیل ناموفق بودن یک آزمایش سبد یا چتر نادرست است، اشتباه خواهد بود. برخی از آزمایشات سبد تنها دارای یک سبد و بدون گروه مقایسه‌ای هستند، اما به تعیین اینکه کدام پروفایل‌های بیمار با نتایج بهتری برای راه درمانی آزمایش‌شده ارتباط دارند، متکی هستند. طرح‌های تطبیق راه درمان احتمالاً در پزشکی به یک اصل تبدیل خواهند شد.

 

کليه حقوق مادي و معنوي مطالب مندرج، براي سازمان نظام پزشکی خراسان رضوی محفوظ مي باشد.

طراحي و اجرا توسط سروش مهر رضوان